A Doença de Fabry é uma condição genética rara, causada pelo acúmulo de substâncias gordurosas em diversas partes do corpo. Esse acúmulo afeta principalmente vasos sanguíneos, rins, coração e sistema nervoso. Por ser uma doença progressiva, o diagnóstico precoce é fundamental para o controle dos sintomas e a melhora da qualidade de vida. A seguir, você confere as principais informações sobre a Doença de Fabry.
O que é a Doença de Fabry?
A Doença de Fabry é um distúrbio genético hereditário ligado ao cromossomo X, causado pela deficiência (ou ausência) de uma enzima chamada alfa-galactosidase A. Essa enzima é responsável por quebrar uma substância chamada globotriaosilceramida (GL-3). Quando não é degradada corretamente, essa substância se acumula nas células, causando danos progressivos em diversas estruturas e órgãos. O endotélio vascular, a pele, o coração, os rins e o sistema nervoso central são as estruturas mais afetadas.
Qual é a frequência da Doença de Fabry?
- É considerada uma doença rara, com estimativas tradicionais de prevalência variando entre 1 a cada 40.000 a 117.000 nascimentos em homens.
- No entanto, estudos de triagem neonatal e genética populacional indicam que a forma tardia (ou variante) da doença pode ser mais comum, com estimativas chegando a 1 em cada 1.500 a 4.000 homens em algumas populações.
- Mulheres portadoras podem ser tão numerosas quanto os homens afetados, mas muitas vezes apresentam sintomas mais leves ou não são diagnosticadas precocemente.
Existe diferença entre homens e mulheres?
Sim. Como a Doença de Fabry é ligada ao cromossomo X, a forma clássica (com sintomas intensos na infância ou adolescência) afeta principalmente os homens. As mulheres podem ser:
- Assintomáticas, especialmente se o X saudável for dominante nas células mais afetadas.
- Sintomáticas leves, com manifestações tardias.
- Sintomáticas graves, em casos em que o X com mutação predomina (fenômeno chamado inativação preferencial do X saudável).
Quais são os principais sintomas?
Os sintomas da Doença de Fabry variam conforme a forma clínica da doença. Em geral, ela é classificada em duas apresentações principais: forma clássica e forma tardia (ou variante). A seguir, os sintomas mais comuns em cada uma:
1. Forma Clássica da Doença de Fabry
Geralmente manifesta-se na infância ou adolescência, especialmente em homens.
Sintomas precoces:
- Dor em queimação nas mãos e pés (acroparestesias)
- Crises de dor intensa em mãos e pés desencadeadas por estresse, febre ou atividade física
- Intolerância ao calor e frio
- Pouca ou nenhuma sudorese (hipoidrose ou anidrose)
- Manchas avermelhadas na pele, geralmente na região do umbigo, glúteos ou coxas (angioqueratomas)
- Queixas gastrointestinais, como dor abdominal, náuseas e diarreia
- Opacidades corneanas (córnea verticilata), geralmente sem impacto na visão
Sintomas tardios:
- Insuficiência renal progressiva (proteinúria, perda da função renal)
- Hipertrofia ventricular esquerda (espessamento do músculo do coração)
- Arritmias cardíacas
- Acidente vascular cerebral (AVE) precoce
- Fadiga crônica
- Tonturas ou zumbido
2. Forma Tardia (ou Variante) da Doença de Fabry
Mais comum em adultos, especialmente em mulheres ou homens com mutações menos severas. Os sintomas geralmente se concentram em um único órgão, o que pode dificultar o diagnóstico.
Sintomas comuns na forma tardia:
- Miocardiopatia (hipertrofia ventricular esquerda, arritmias, insuficiência cardíaca) – Ver também: Cardiomiopatia Hipertrófica: Sintomas, diagnóstico e tratamento
- Doença renal leve a moderada
- Acidente vascular cerebral em idade adulta
- Sintomas neurológicos periféricos leves
Como é feito o diagnóstico da Doença de Fabry?
1. Avaliação clínica
O processo começa com a suspensão clínica baseada nos sintomas, como:
- Dor em extremidades (acroparestesias)
- Manchas avermelhadas na pele (angioqueratomas)
- Intolerância ao calor
- Problemas gastrointestinais
- História familiar de doença renal, cardíaca ou neurológica precoce
É importante que médicos de diferentes especialidades (nefrologia, cardiologia, neurologia, dermatologia) estejam atentos a esses sinais, pois os sintomas costumam ser inespecíficos.
2. Dosagem da enzima alfa-galactosidase A
- Em homens: A dosagem da atividade da enzima alfa-galactosidase A em amostras de sangue seco (teste do papel-filtro) ou leucócitos é o exame inicial mais indicado.
- Níveis reduzidos ou ausentes da enzima confirmam o diagnóstico clínico.
- Níveis reduzidos ou ausentes da enzima confirmam o diagnóstico clínico.
- Em mulheres: A dosagem enzimática não é confiável isoladamente, pois pode estar normal mesmo em portadoras sintomáticas.
3. Teste genético (análise do gene GLA)
- É o exame confirmatório, tanto em homens quanto em mulheres.
- Detecta mutações no gene GLA, responsável pela produção da enzima.
- Também é utilizado para triagem familiar (rastreamento de parentes do paciente diagnosticado).
4. Outros exames complementares
- Dosagem de GL-3 (globotriaosilceramida) e lyso-GL-3: utilizados como marcadores do acúmulo da substância e do grau de atividade da doença.
- Biópsias (quando indicadas): podem mostrar acúmulo lisossomal nas células (rim, pele, etc.), mas são pouco utilizadas hoje em dia, devido ao avanço dos exames moleculares.
- Avaliação de órgãos-alvo:
- Ecocardiograma e ressonância cardíaca para avaliar o coração
- Exames de urina (proteinúria, sedimento urinário)
- Avaliação neurológica, audiológica e oftalmológica
- Ecocardiograma e ressonância cardíaca para avaliar o coração
5. Triagem familiar (teste em cascata)
Após a confirmação em um paciente, é recomendado testar familiares de primeiro grau, já que a doença é hereditária. Isso permite o diagnóstico precoce de casos assintomáticos ou com sintomas leves, com possibilidade de iniciar tratamento antes das complicações.
Quais outras doenças podem se confundir com a Doença de Fabry ?
Algumas condições podem ter sintomas semelhantes, o que dificulta o diagnóstico. Entre elas:
Lúpus e outras doenças autoimunes
- Neuropatias hereditárias
- Doenças reumatológicas
- Doença de Gaucher (outra doença de depósito lisossomal)
- Doenças renais ou cardíacas de outras causas
A Doença de Fabry tem cura?
A Doença de Fabry não tem cura , ou seja, não é possível eliminar completamente a causa genética da doença com os tratamentos atuais. No entanto, há tratamentos eficazes que controlam a progressão da doença e melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes.
Logo, o tratamento da Doença de Fabry tem como principal objetivo reduzir o acúmulo da substância tóxica (GL-3) nas células, controlar os sintomas e prevenir complicações nos órgãos afetados. Ele deve ser iniciado o mais cedo possível para retardar a progressão da doença.
A seguir, os principais tipos de tratamento:
1. Terapia de Reposição Enzimática (TRE)
É o tratamento padrão para a Doença de Fabry clássica.
- Consiste na administração intravenosa da enzima alfa-galactosidase A (que o paciente não produz adequadamente).
- Essa enzima ajuda a quebrar e eliminar a substância GL-3 acumulada.
- As infusões são feitas geralmente a cada duas semanas, em ambiente hospitalar ou, em alguns casos, domiciliar.
- Reduz sintomas, melhora a função de órgãos como rins e coração, e diminui marcadores de inflamação.
2. Terapia oral com chaperona farmacológica
Indicada apenas para pacientes com mutações específicas (mutações “amenas” do gene GLA) que permitem que a enzima seja produzida, mas de forma instável.
- O medicamento mais utilizado é o migalastate.
- Atua como uma “chaperona” molecular, estabilizando a enzima defeituosa e permitindo que ela funcione de maneira mais eficaz.
- É administrado por via oral, o que representa uma vantagem para alguns pacientes.
- Nem todos os pacientes são elegíveis: é necessário teste genético específico para saber se a mutação responde a essa terapia.
3. Tratamento das complicações
Mesmo com a terapia específica, é fundamental tratar os problemas decorrentes da doença:
- Rins: controle da pressão arterial, uso de inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, diálise ou transplante em casos avançados.
- Coração: tratamento de insuficiência cardíaca, arritmias e hipertrofia ventricular.
- Sistema nervoso: prevenção de AVC com controle de fatores de risco; acompanhamento neurológico.
- Dor neuropática: uso de medicamentos específicos para dor crônica, como gabapentina, pregabalina ou antidepressivos tricíclicos.
- Distúrbios gastrointestinais: controle com dieta e medicamentos sintomáticos.
4. Terapia gênica (em desenvolvimento)
- Existem estudos clínicos em andamento com terapia gênica, que visa corrigir diretamente o defeito genético do gene GLA.
- Ainda não está disponível para uso clínico, mas representa uma esperança de tratamento curativo no futuro.
Qual é o prognóstico da Doença de Fabry?
O prognóstico varia conforme o tempo de início do tratamento e a gravidade da doença. Sem tratamento, pode levar a insuficiência renal, doenças cardíacas graves e AVCs precoces. Com diagnóstico precoce e acompanhamento adequado, é possível controlar os sintomas e retardar a progressão da doença, proporcionando melhor qualidade de vida.
OUTRAS PERGUNTAS
Existem populações de risco?
A Doença de Fabry não tem predileção por etnia, mas alguns estudos encontraram mutações mais frequentes em certas regiões ou famílias específicas. O rastreamento é mais indicado em:
- Pacientes com insuficiência renal de causa desconhecida
- História familiar de doença renal precoce, AVE (acidente vascular encefálico) ou miocardiopatia
- Homens com hipertrofia ventricular esquerda inexplicada
- Pessoas com sintomas neurológicos periféricos sem causa definida
A Doença de Fabry tem cura?
A Doença de Fabry não tem cura no sentido tradicional, ou seja, não é possível eliminar completamente a causa genética da doença com os tratamentos atuais. No entanto, há tratamentos eficazes que controlam a progressão da doença e melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes.
Então, o que é possível com o tratamento?
- Reduzir os sintomas (como dores, alterações gastrointestinais e fadiga)
- Diminuir o acúmulo de substâncias tóxicas (GL-3) nas células com a terapia de reposição enzimática ou chaperonas farmacológicas
- Prevenir ou retardar complicações graves, como insuficiência renal, AVC e problemas cardíacos
- Melhorar a expectativa de vida, especialmente quando o tratamento é iniciado precocemente
E a cura genética?
Atualmente, pesquisas em terapia gênica estão em andamento e mostram resultados promissores em estudos clínicos. A ideia é corrigir diretamente o defeito no gene GLA, permitindo que o corpo produza sua própria enzima de forma eficaz. Porém, essas abordagens ainda estão em fase experimental e não fazem parte do tratamento padrão.
Quais são as manifestações cardiológicas da Doença de Fabry?
As manifestações cardiológicas da Doença de Fabry são comuns e relevantes para o prognóstico, sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade nesses pacientes. Abaixo estão listadas em tópicos e com detalhes:
Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE)
É a manifestação cardíaca mais comum da doença. Caracteriza-se por aumento da espessura da parede ventricular esquerda, especialmente do septo interventricular. Pode simular cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica, mas sem obstrução do trato de saída. Surge geralmente após os 30 anos em homens e mais tardiamente em mulheres. E está associada à deposição de globotriaosilceramida (Gb3) nos cardiomiócitos.
Disfunção Diastólica
A HVE compromete o relaxamento ventricular, levando a disfunção diastólica precoce. Consequentemente, pacientes podem apresentar sintomas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Logo, um dos principais sintomas é a dispneia e intolerância ao esforço.
Arritmias
Fibrose e deposição de Gb3 no nó sinusal e na via de condução atrioventricular causam distúrbios da condução elétrica. Dentre estes distúrbios destacamos:
- Bloqueios atrioventriculares (especialmente de 1º e 2º grau).
- Bloqueios de ramo (sobretudo bloqueio de ramo direito).
- Extrassístoles ventriculares e supraventriculares.
- Taquicardias atriais e, em casos mais avançados, fibrilação atrial.
- Pode ocorrer necessidade de marcapasso em casos de bloqueio AV avançado.
Doença Valvar
O espessamento valvar (principalmente mitral e aórtica), pode levar a regurgitações (insuficiência mitral e/ou aórtica). As estenoses são raras.
Isquemia Miocárdica
Apesar de artérias coronárias normais, os pacientes podem apresentar angina. Geralmente, causada por disfunção endotelial e alteração da microvasculatura coronariana.
Em alguns casos, nota-se perfusão miocárdica comprometida mesmo na ausência de obstrução coronariana.
Fibrose Miocárdica
Ocorre tipicamente na região póstero-lateral do ventrículo esquerdo. E é detectável por ressonância magnética cardíaca com realce tardio por gadolínio. Sabe-se que a presença de fibrose está associada a maior risco de arritmias e pior prognóstico.
Insuficiência Cardíaca
Em estágios avançados, pacientes podem evoluir com insuficiência cardíaca, geralmente com fração de ejeção preservada. A progressão para disfunção sistólica do VE também pode ocorrer em casos mais graves e com fibrose extensa.
Eventos Tromboembólicos
Na maioria dos casos, os eventos tromboembólicos são secundários à fibrilação atrial ou disfunção atrial (miocardiopatia atrial). Nestes casos, há um risco aumentado de AVC e embolias periféricas.
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